- Em 2000 Steven Spielberg manifestou pela 1ª vez seu interesse em dirigir mais um filme da série Indiana Jones. Segundo o diretor a vontade nasceu a partir da pergunta de seu filho, sobre quando os dois filmes remanescentes do planejamento original seriam feitos.
- Em abril de 2004 a produção do filme foi adiada, devido à reprovação de George Lucas ao roteiro escrito por Frank Darabont. Nesta versão a história traria de volta o pai de Indiana Jones e também apresentaria seu irmão.
- Em 2006 Harrison Ford declarou que se o 4º filme não fosse feito até 2008 desistiria de realizá-lo de uma vez por todas. Foi o suficiente para que Steven Spielberg buscasse um bom roteiro o mais rapidamente possível.
- M. Night Shyamalan e Tom Stoppard foram convidados a escrever o roteiro do filme.
- O roteirista David Koepp leu todas as versões de roteiro feitas até então para o 4º filme de Indiana Jones, buscando manter em sua versão as boas idéias presentes neles.
- Sean Connery foi sondado para fazer uma nova participação como o pai de Indiana Jones, Henry Jones Sr., mas preferiu continuar em sua aposentadoria.
- Este é o 1º filme do personagem Indiana Jones que não conta com a presença do ator Pat Roach, que faleceu em 2004.
- Harrison Ford passou 3 horas por dia na academia e fez uma dieta composta principalmente de peixe e vegetais, para voltar a interpretar Indiana Jones. Steven Spielberg declarou que ficou tão impressionado com a forma física de Ford que não conseguia perceber diferenças entre as cenas por ele rodadas para o 3º e o 4º filme da série.
- Shia LaBeouf ficou tão empolgado em participar de um filme de Indiana Jones que sequer leu o roteiro antes de assinar seu contrato. Para se preparar para o papel ele assistiu várias vezes os filmes anteriores da série e ganhou quase 7 kg fazendo musculação.
- John Hurt exigiu ler o roteiro do filme antes de assinar contrato para atuar nele. Com isso os produtores lhe enviaram o roteiro, sendo que Hurt o recebeu às 15 hs e teve que devolvê-lo às 20 hs do mesmo dia.
- Foram contratados atores russos para interpretarem os soldados russos vistos em cena, de forma que o sotaque deles fosse original.
- Janusz Kaminski foi o diretor de fotografia de todos os filmes dirigidos por Steven Spielberg desde A Lista de Schindler (1993). Para manter o padrão visual da série Kaminski assistiu repetidas vezes os três filmes originais, todos fotografados pelo já aposentado Douglas Slocombe.
- O coordernador de dublês Vic Armstrong, que trabalhou nos três filmes originais, não pôde trabalhar neste filme por já estar acordado com
A Múmia - Tumba do Imperador Dragão (2008). Entretanto ele trabalhou com Steven Spielberg em Guerra dos Mundos (2005) e, na época, criou três sequências de ação para um novo filme de Indiana Jones.
- As filmagens ocorreram entre 18 de junho e 11 de outubro de 2007.
- Vários outros títulos foram cogitados para este filme: "The City of Gods", "The Destroyer of the Worlds", "The Fourth Corner of the Earth", "The Lost City of Gold" e "The Quest of the Covenant".
- Shia LaBeouf revelou o título definitivo do filme durante a cerimônia de entrega do MTV Video Music Awards 2007.
- Precedido por Os Caçadores da Arca Perdida (1981), Indiana Jones e o Templo da Perdição (1984) e Indiana Jones e a Última Cruzada (1989).
- O produtor Frank Marshall declarou que o 4º filme da série seria rodado da mesma forma que seus antecessores: com dublês, usando a tecnologia CGI apenas quando fosse necessária.
- O orçamento de Indiana Jones e o Reino da Caveira de Cristal foi de US$ 125 milhões.
- Devido ao alto orçamento Steven Spielberg, George Lucas e Harrison Ford assinaram contratos em que apenas receberiam seus percentuais de bilheteria a partir de quando o filme arrecadasse US$ 400 milhões nas bilheterias.
